Все изменилось в 1071 году, когда они потерпели катастрофическое поражение от турок-сельджуков в битве при Манцикерте. Эти кочевые завоеватели недавно обратились в ислам и быстро установили султанат, правящий от Афганистана до Палестины. Вслед за Манцикертом они отняли у византийцев почти всю Анатолию.
Когда византийский император Алексиос Комненос изо всех сил пытался остановить наступление сельджуков, он обратился к Западу за наемниками. Эту просьбу ухватился Папа Урбан II, который, возможно, увидел в ней возможность для достижения своих собственных целей. На Соборе в Клермоне в 1095 году он призвал к крестовому походу, чтобы спасти восточные церкви и вернуть Святую Землю от мусульман.
Время было удачным, поскольку могущественная империя Сельджуков начала распадаться, султанат Рум в Анатолии (современная азиатская Турция) отделился от Великой империи сельджуков в 1077 году, а местные сирийские атабеги на практике оказались полунезависимыми и разобщенными. Первый крестовый поход в конечном итоге захватил Иерусалим в 1099 году и основал ряд государств крестоносцев в Палестине и Сирии. Тем самым они вызвали ожесточенную неприязнь между мусульманами, западными христианами и византийцами, что привело к двухвековым конфликтам.
За Первым последовало несколько крупных крестовых походов, поскольку государства крестоносцев боролись за свое существование против ряда возродившихся исламских государств: Фатимидов, Зангидов, Айюбидов и, наконец, Мамлюков, которые в 1291 году уничтожили последний оплот крестоносцев в Акко.
Тем временем дальше на восток возникла гораздо большая угроза исламской цивилизации. Быстро разрастающиеся монголы разрушили хорезмийский шахдом к 1231 году, христианское королевство Грузия пало в 1239 году, а сельджуки были побеждены и вынуждены стать вассалами в 1243 году. К 1258 году ассасины Аламута и руины некогда великого халифата Аббасидов , также был завоеван. Только мамлюки Египта смогли окончательно положить конец наступлению монголов своей победой при Айн-Джалуте в 1260 году.
На Балканах Византийская империя оставалась сильной до 1204 года, когда Константинополь пал во время Четвертого крестового похода. После этого большая часть старой империи была захвачена западными крестоносцами и венецианцами, которые руководили всем этим гнусным предприятием. Византийцы продержались четырьмя фрагментами: Трапезундская и Никейская империи и деспотаты Родоса и Эпира. В конце концов, Никейская империя вернула Константинополь в 1261 году, но власть византийцев была навсегда сломлена, и теперь они были лишь второстепенным государством.